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DFG

Deutsche Forschungsgemeinschaft

Entzündung ist die Antwort des Körpers auf jegliche Form von Gewebestress und -schädigung. Im Sonderforschungsbereich SFB 1181 „Schaltstellen zur Auflösung von Entzündung“ (Forschungsbericht SFB 1181) an der FAU gehen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus unterschiedlichen Fachbereichen der Medizin und Biologie den grundlegenden Mechanismen der Auflösung der Entzündungsreaktion auf die Spur und testen diese auf ihre klinische Bedeutung. Die DFG fördert den SFB mit rund 14,1 Millionen Euro.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. G. Schett, Medizinische Klinik 3

B-Zellen sind ein wesentlicher Bestandteil des menschlichen Immunsystems: Dringen Krankheitserreger in den Körper ein, schütten diese Zellen Antikörper aus, die die Eindringlinge bekämpfen. Die Wissenschaftler im Transregio-SFB „B-Zellen: Immunität und Autoimmunität“ (TRR130) untersuchen, was die B-Zellen dazu bringt, Antikörper zu produzieren und wie diese für lange Zeit in hohem Spiegel ausgeschüttet werden.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. H.J. Jäck, PD Dr. D.A. Mielenz (Molekular-Immunologische Abteilung), Prof. Dr. D. Vöhringer (Infektionsbiologische Abteilung)

Der Forschungsverbund „Modulation der Transplantat-gegen-Wirt- und Transplantat-gegen-Leukämie- Immunreaktionen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation” (TRR 221) wird für vier Jahre von 2018 bis 2021 finanziert. Die beteiligten Wissenschaftler wollen gemeinsam Wege finden, die allogene Stammzelltransplantation zukünftig sicherer und erfolgreicher zu machen, indem Krankheitsrückfälle vermieden und Transplantationskomplikationen vermindert werden.

Für Patienten mit einer Leukämie- oder Lymphomerkrankung ist die Chemotherapie die wichtigste Behandlungsform. Allerdings bildet sich bei einem Teil der Patienten die Erkrankung trotz Chemotherapie nicht zurück, oder sie tritt nach einem ersten Therapieerfolg erneut auf. In vielen Fällen ist dann die allogene Blutstammzelltransplantation die einzige Heilungsmöglichkeit. Deren Wirksamkeit beruht darauf, dass gesunde Stammzellen und Immunzellen eines Spenders die Blutbildung des Patienten ersetzen sowie noch vorhandene Leukämiezellen bzw. Lymphomzellen zerstören. Diese wichtige Leistung des Spenderimmunsystems wird als Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt (graft-versus-leukemia, GvL) bezeichnet. Der GvL-Effekt ist allerdings nicht bei allen Patienten ausreichend stark, um einen Rückfall der Leukämie- oder Lymphomerkrankung zu verhindern. Weiterhin bleiben die immunologischen Wirkungen des Spenderimmunsystems nicht immer auf die Bekämpfung der Leukämie- oder Lymphomerkrankung beschränkt, sondern können sich auch gegen gesundes Körpergewebe des Patienten richten, was in der sogenannten Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (graft-versus-host-disease, GvHD) resultiert. Die GvHD greift insbesondere die Haut, die Leber und den Darm an, bei der chronischen Variante sind aber auch zahlreiche andere Körpergewebe betroffen. An diesen zentralen Herausforderungen der Transplantationsmedizin setzt der TRR 221 an.

Im SFB untersuchen die beteiligten Wissenschaftler im Projektbereich A innovative Verfahren der T-Zell-Programmierung und -Reaktivierung (z. B. gentechnischer Transfer von T-Zell-Rezeptoren und chimären Antigen-Rezeptoren, Einsatz von multi-spezifischen Antikörpern, Immun-Checkpoint-Modulatoren und Minorhistokompatibilitätsantigen-spezifischen T-Zellen) für die gezielte Verstärkung des GvL-Effekts. Im Projektbereich B entwickeln die Wissenschaftler neue Strategien für die effektive Verhinderung oder Behandlung der GvHD durch die spezifische Modulation von Zellsignalwegen, regulatorischen Netzwerken der angeborenen und erworbenen Immunität sowie pathogenitätsrelevanter Kofaktoren (z. B. Gewebeentzündungsvorgänge und Mikrobiom-Veränderungen). Die Strategien zur Stärkung des GvL-Effekts werden jeweils hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die GvHD untersucht, während umgekehrt GvHD-supprimierende Interventionen bezüglich ihres Einflusses auf die GvL-Wirkung getestet werden. Erfolgversprechende Strategien dieser grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten sollen mittelfristig in klinischen Studien überprüft werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit der allogenen Stammzelltransplantation nachhaltig zu verbessern.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. A. Mackensen, Medizinische Klinik 5

Dieser neu eingerichtete transregionale Sonderforschungsbereich befasst sich mit der Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und möglichen Therapieansätzen. Ein thematischer Fokus liegt auf der Interaktion zwischen der Darmbarriere und dem Immunsystem in der Darmwand. Beteiligte Partner sind die Charité in Berlin sowie das deutsche Rheuma-Forschungszentrum.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. Christoph Becker, Medizinische Klinik 1

Die Klinische Forschergruppe KFO 262 analysiert den stark veränderten Stoffwechsel von Tumorzellen und seinen Einfluss auf das Immunsystem, um konkrete therapeutische Angriffspunkte in Stoffwechselwegen zur Hemmung des Tumorwachstums und Reaktivierung des Immunsystems zu identifizieren. Von den sieben geförderten Projekten beschäftigen sich zwei mit der Rolle des bei Tumoren gesteigerten Glucose- und Glutaminstoffwechsels und der damit einhergehenden vermehrten Bildung und Sekretion von Milchsäure. Dabei soll nicht nur untersucht werden, wie Milchsäure die Aktivität von Immunzellen und deren Eindringen in Tumoren unterdrückt, sondern es sollen auch therapeutische Ansätze zur Blockade der Bildung von Milchsäure in Zellkultur und Tierversuch erprobt werden. Ferner wird der Einfluss von Tumormilchsäure auf die Sekretion von Tumorwachstum fördernden Verbindungen und die Regulation von natürlichen Killerzellen durch Sternzellen in der Leber untersucht.
Im Mittelpunkt der Forschung steht auch 5’-Methylthioadenosin (MTA). Die Gewebskonzentrationen von MTA, einem wichtigen Intermediär des Methionin- und Polyaminstoffwechsels, sind bei vielen Tumoren aufgrund einer Defizienz der Methylthioadenosin-Phosphorylase (MTAP) erhöht. Die Bedeutung erhöhter MTA-Spiegel liegt nicht nur in der Blockade der zellulären Antwort auf Interferone, sondern auch in der Stimulation der migratorischen Aktivität von Krebszellen und der immunsuppressiven Wirkung auf T-Lymphozyten. Ziel ist es, durch den Einsatz geeigneter Inhibitoren des MTAP/MTA-Signalweges das metastatische Potenzial von Krebszellen zu reduzieren und über eine Wiederherstellung der tumorspezifischen T-Zellfunktion die Effektivität zellulärer immuntherapeutischer Ansätze bei Melanom und Nierenzellkarzinom zu verbessern.
Gegenstand der Untersuchungen ist auch das Hitzeschockprotein Hsp90, das eine essenzielle Rolle bei der Stabilisierung von Proteinen spielt, die unter anderen als Regulatoren von Stoffwechsel und Blutgefäßneubildungen in Tumoren fungieren. Die medikamentöse Blockade von Hsp90 stellt daher einen interessanten Ansatz in der Tumortherapie dar, und die geplanten Untersuchungen zum Einfluss von Hsp90-Inhibitoren auf den Tumorstoffwechsel sollen die Basis für den klinischen Einsatz dieser Inhibitoren bei Tumoren des Magen-Darm-Traktes schaffen.
Schließlich beschäftigen sich zwei Projekte mit der Entwicklung und Bereitstellung von empfindlichen Methoden für die quantitative Bestimmung von Stoffwechselprodukten und deren Umsatz in Zellen und Geweben sowie von Peptiden und Proteinen, welche bei der Vermittlung von tumorspezifischen Veränderungen des Stoffwechsels auf Progression und Entkommen der Tumoren vom Immunsystem eine wesentliche Rolle spielen.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. A. Mackensen, Dr. M. Aigner,  Medizinische Klinik 5

Ziel der Forschergruppe FOR 2127 ist die systematische Analyse der metastatischen Krankheitsprogression. Im Zentrum steht die Erforschung der evolutionären Prozesse, die zur frühen Koloniebildung und zum Auswachsen einer Metastase, aber auch zur Resistenzbildung gegen selektive Therapien führen. Es wird untersucht, wie die Tumorzellen sowohl intrinsischen (cellular failsafe) wie auch extrinsischen, das heißt durch die Mikroumgebung ausgeübten Kontrollmechanismen bei der Metastasierung entgehen. Hierfür werden von den Projektpartnern zahlreiche Technologien bereitgestellt, die eine umfassende Analyse lege artis erlauben. Es werden genomische, epigenomische und transkriptomische Veränderungen erfasst und in einen Zusammenhang mit dem zellulären Stammbaum der Krebsausbreitung gesetzt.  Ebenso werden die zellulären Interaktionen zwischen Immunzellen und Zellen der metastatischen Nischen untersucht. Für die erste Antragsperiode steht die Ermittlung fundamentaler Prinzipien in zwei transgenen Mausmodellen für das Mammakarzinom und das Melanom im Fokus, um anschließend gezielte Hypothesen und Erkenntnisse an Proben von Patientinnen und Patienten zu überprüfen.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. A. Bosserhoff, Dr. S. Kuphal, Institut für Biochemie

Adhesion-type G protein-coupled receptors form a large class of seven-transmembrane spanning (7TM) receptors. 7TM receptors have proven the linchpin for countless physiological functions and a treasure trove for modern pharmaceutical intervention. Adhesion GPCRs appear in stark contrast to the rest of the 7TM receptor superfamily. Despite their abundance, remarkable size and molecular structure facilitating cell and matrix contacts in a variety of organ systems, adhesion GPCR are by far the most poorly understood 7TM receptor class. Neither the general biological and pharmacological properties of adhesion GPCR are known, nor have they been utilized yet in biomedicine. The FOR 2149 will revolve around the central point of adhesion GPCR biology: How do adhesion GPCR signal? This quintessential question will be targeted from different angles by a research team of unique composition and with a wide scope of expertise encompassing physiology, biochemistry, structural biology, pharmacol­ogy, and nanoscopic imaging techniques. Importantly, the strengths of invertebrate and vertebrate models are used to synergize efforts in linking molecular steps in adhesion GPCR signaling to physiological processes governed by these unusual receptors. Specific care is dedicated to interlock the projects not only methodologically, but especially at the conceptual level to facilitate the extraction of general principles of adhesion GPCR signaling. We aim to understand an entire molecule class with pivotal roles in health and disease, whose molecular logic of signaling is highly sought-after.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. F.B. Engel, Nephropathologische Abteilung

Die DFG finanziert seit Juli 2016 eine neue Forschergruppe zum Darmkrebs mit 3,5 Millionen Euro für zunächst drei Jahre. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universitäten Erlangen, Frankfurt und Regensburg untersuchen im Rahmen der Forschergruppe „Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis“ (FOR 2438) gemeinsam grundlegende Mechanismen zur Entstehung des Darmkrebses. Die Forscher der FOR 2438 untersuchen mit Hilfe komplementärer Ansätze die komplexen molekularen und zellulären Zusammenhänge im Mikromilieu des Darmkrebses, um daraus neue Therapiekonzepte abzuleiten.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. Markus Neurath, Medizinische Klinik 1