DFG

Deutsche Forschungsgemeinschaft

Der seit Januar 2009 bestehende SFB 796 „Steuerungsmechanismen mikrobieller Effektoren in Wirtszellen“ (Forschungsbericht SFB 796), der im Jahr 2012 erfolgreich für eine neue Förderperiode begutachtet wurde, hat als gemeinsames Ziel die Entschlüsselung der molekularen Mechanismen der Interaktion zwischen mikrobiellen Pathogenitäts- und Wirtsfaktoren und die Entwicklung neuartiger Strategien der Immunisierung und Intervention auf Basis der erarbeiteten Wechselwirkungs-/Erkennungsmechanismen. Hierzu sollen zum einen Interaktionen zwischen bekannten Pathogenitätsfaktoren (z. B. bakteriellen Typ III-Effektoren, viralen Transportproteinen) und deren Zielstrukturen molekular beschrieben werden. Zum anderen sollen neue Pathogenitätsfaktoren und deren Funktion für die Pathogenese (z. B. Proteaseaktivität) untersucht werden.

Der von der Naturwissenschaftlichen Fakultät initiierte SFB ist interfakultär angelegt. Neben Arbeitsgruppen aus der Medizinischen und Naturwissenschaftlichen Fakultät ist auch das Fraunhofer Institut für Integrierte Schaltungen (IIS) beteiligt. Durch Einbeziehung pflanzlicher und humaner Systeme wird ein breites Spektrum möglicher Interaktionen abgedeckt, wodurch universelle und spezifische Mechanismen der Pathogenese erkannt werden sollen. Die Integration pflanzlich- und humanorientierter Arbeitsgruppen, die sich mit der Aufklärung grundlegender Mechanismen der Pathogen-Wirtsinteraktion beschäftigen, sowie die Einbindung einer zentralen Technologieplattform zur Untersuchung von Struktur-Funktionsbeziehung machen den innovativen Charakter des SFB aus. Aktuell umfasst der SFB 16 verschiedene Projekte, die sich in drei untereinander vernetzte Schwerpunkte einteilen lassen:

  1. strukturelle Basis molekularer Interaktionen,
  2. Reprogrammierung zellulärer Prozesse und
  3. Replikationsstrukturen und Transportprozesse

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. T. Stamminger, Virologisches Institut

Entzündung ist die Antwort des Körpers auf jegliche Form von Gewebestress und -schädigung. Im Sonderforschungsbereich SFB 1181 „Schaltstellen zur Auflösung von Entzündung“ (Forschungsbericht SFB 1181) an der FAU gehen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus unterschiedlichen Fachbereichen der Medizin und Biologie den grundlegenden Mechanismen der Auflösung der Entzündungsreaktion auf die Spur und testen diese auf ihre klinische Bedeutung. Die DFG fördert den SFB mit rund 14,1 Millionen Euro.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. G. Schett, Medizinische Klinik 3

B-Zellen sind ein wesentlicher Bestandteil des menschlichen Immunsystems: Dringen Krankheitserreger in den Körper ein, schütten diese Zellen Antikörper aus, die die Eindringlinge bekämpfen. Die Wissenschaftler im Transregio-SFB „B-Zellen: Immunität und Autoimmunität“ (TRR130) untersuchen, was die B-Zellen dazu bringt, Antikörper zu produzieren und wie diese für lange Zeit in hohem Spiegel ausgeschüttet werden.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. H.J. Jäck, PD Dr. D.A. Mielenz (Molekular-Immunologische Abteilung), Prof. Dr. D. Vöhringer (Infektionsbiologische Abteilung)

Der Forschungsverbund „Modulation der Transplantat-gegen-Wirt- und Transplantat-gegen-Leukämie- Immunreaktionen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation” (TRR221) wird für vier Jahre von 2018 bis 2021 finanziert. Der SFB/TRR221 greift die zentralen Probleme und Defizite der allogenen Blutstammzelltransplantation auf und setzt sich zum Ziel, innovative immunmodulatorische Strategien für die spezifische Verstärkung des GvL-Effektes und für die selektive Abschwächung der GvHD zu entwickeln. Die aus dem gemeinsamen Erkenntnisgewinn resultierenden Behandlungskonzepte werden außerhalb des SFB/TRR in klinischen Studien getestet mit dem Ziel, über eine hocheffektive GvL-Immunantwort ohne begleitende GvHD die Morbidität und Mortalität der allogenen Blutstammzelltransplantation zu senken.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. A. Mackensen, Medizinische Klinik 5

Die Klinische Forschergruppe 257: CEDER (Forschungsbericht KFO 257-CEDER) wurde 2012 an dem Universitätsklinikum Erlangen eingerichtet und wird seitdem von der DFG gefördert. Thema ist die molekulare Pathogenese und optimierte Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED; Colitis ulcerosa und Morbus Crohn).

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind die Prototypen in Schüben verlaufender chronischer Entzündungen des Darms. Forschungsergebnisse der letzten Jahre haben zu der Erkenntnis geführt, dass neben Umwelt- und genetischen Faktoren eine fehlgesteuerte Aktivierung des intestinalen Immunsystems gegenüber der Darmflora ein zentraler pathogenetischer Faktor für die Krankheitsentstehung ist. Ziel der KFO 257 ist es, Konzepte zur Entstehung von CED zu erarbeiten und experimentell zu überprüfen, um auf der Basis dieser Erkenntnisse neue diagnostische und therapeutische Verfahren für das klinische Management dieser Erkrankungen zu entwickeln. Der translationale Forschungsansatz erfolgt in einer engen Interaktion zwischen klinisch-wissenschaftlich tätigen CED-Spezialisten und experimentell ausgewiesenen Grundlagenwissenschaftlern am Standort Erlangen. Unter anderem werden innovative Konzepte zur Beeinflussung von Angiogenese, mukosaler Wundheilung und aberranten Immunantworten erarbeitet und experimentell evaluiert. Darüber hinaus sollen Methoden zur verbesserten, individualisierten Diagnostik und Therapie der CED entwickelt und die molekularen Wirkmechanismen etablierter Therapien erforscht werden. Gelingt es der KFO 257, präklinisch erfolgreiche Therapiekonzepte zu entwickeln, wird die Erprobung in klinischen Studien angestrebt.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. C. Becker, Medizinische Klinik 1

Die Klinische Forschergruppe KFO 262 analysiert den stark veränderten Stoffwechsel von Tumorzellen und seinen Einfluss auf das Immunsystem, um konkrete therapeutische Angriffspunkte in Stoffwechselwegen zur Hemmung des Tumorwachstums und Reaktivierung des Immunsystems zu identifizieren. Von den sieben geförderten Projekten beschäftigen sich zwei mit der Rolle des bei Tumoren gesteigerten Glucose- und Glutaminstoffwechsels und der damit einhergehenden vermehrten Bildung und Sekretion von Milchsäure. Dabei soll nicht nur untersucht werden, wie Milchsäure die Aktivität von Immunzellen und deren Eindringen in Tumoren unterdrückt, sondern es sollen auch therapeutische Ansätze zur Blockade der Bildung von Milchsäure in Zellkultur und Tierversuch erprobt werden. Ferner wird der Einfluss von Tumormilchsäure auf die Sekretion von Tumorwachstum fördernden Verbindungen und die Regulation von natürlichen Killerzellen durch Sternzellen in der Leber untersucht.
Im Mittelpunkt der Forschung steht auch 5’-Methylthioadenosin (MTA). Die Gewebskonzentrationen von MTA, einem wichtigen Intermediär des Methionin- und Polyaminstoffwechsels, sind bei vielen Tumoren aufgrund einer Defizienz der Methylthioadenosin-Phosphorylase (MTAP) erhöht. Die Bedeutung erhöhter MTA-Spiegel liegt nicht nur in der Blockade der zellulären Antwort auf Interferone, sondern auch in der Stimulation der migratorischen Aktivität von Krebszellen und der immunsuppressiven Wirkung auf T-Lymphozyten. Ziel ist es, durch den Einsatz geeigneter Inhibitoren des MTAP/MTA-Signalweges das metastatische Potenzial von Krebszellen zu reduzieren und über eine Wiederherstellung der tumorspezifischen T-Zellfunktion die Effektivität zellulärer immuntherapeutischer Ansätze bei Melanom und Nierenzellkarzinom zu verbessern.
Gegenstand der Untersuchungen ist auch das Hitzeschockprotein Hsp90, das eine essenzielle Rolle bei der Stabilisierung von Proteinen spielt, die unter anderen als Regulatoren von Stoffwechsel und Blutgefäßneubildungen in Tumoren fungieren. Die medikamentöse Blockade von Hsp90 stellt daher einen interessanten Ansatz in der Tumortherapie dar, und die geplanten Untersuchungen zum Einfluss von Hsp90-Inhibitoren auf den Tumorstoffwechsel sollen die Basis für den klinischen Einsatz dieser Inhibitoren bei Tumoren des Magen-Darm-Traktes schaffen.
Schließlich beschäftigen sich zwei Projekte mit der Entwicklung und Bereitstellung von empfindlichen Methoden für die quantitative Bestimmung von Stoffwechselprodukten und deren Umsatz in Zellen und Geweben sowie von Peptiden und Proteinen, welche bei der Vermittlung von tumorspezifischen Veränderungen des Stoffwechsels auf Progression und Entkommen der Tumoren vom Immunsystem eine wesentliche Rolle spielen.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. A. Mackensen, Dr. M. Aigner,  Medizinische Klinik 5

Zerstörung und Regeneration sind bedeutende Mechanismen der Homöostase von Knochen und Bindegewebe. Die zellulären Effektoren dieser Homöostase sind mesenchymalen Ursprungs (mesenchymale Stammzellen, Fibroblasten, Chondrozyten, Osteoblasten, Osteoklasten, Immunzellen usw.). Die beteiligten Kompartimente sind die eher statischen Strukturen, wie Knorpel und Knochen, und die mehr dynamischen Strukturen, wie Gelenkkapsel mit Synovialmembran und Knochenhaut. In der Forschergruppe werden zwei verschiedene Wege zu einer integrativen Betrachtung gewählt. Erstens wird versucht, optimale Bedingungen für die Reparatur des Knorpels und des Knochens herzustellen. Zweitens sollen die Entzündungsfaktoren im chronischen Entzündungsprozess der Arthritis so gehemmt werden, dass die Zerstörung des Knorpels und Knochens aufgehalten oder minimiert wird. Wahrscheinlich existiert zwischen beiden Betrachtungen ein Kontinuum: Die geringgradige Entzündung mag notwendig für die Reparatur des Knorpels/Knochens sein, wohingegen eine überschießende Entzündung im chronischen Arthritis-Prozess nicht gewollt ist.
Ein wichtiger integrativer Faktor zur Zusammenführung der Wissenschaftler in dieser Forschergruppe ist der gemeinsame Fokus auf neuroendokrin-immune Mechanismen, wie Neurotransmitter und Steroidhormone, die bei Reparatur und Entzündung in günstiger oder ungünstiger Art und Weise beteiligt sind. Es wird geprüft, inwiefern neuroendokrin-immune Faktoren die Reparatur von Knorpel und Knochen, die Differenzierung von Stammzellen und die Initiierung und Aufrechterhaltung hochentzündlicher Prozesse bei Arthritis beeinflussen. Möglicherweise können so neue Therapieziele definiert werden.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. A. Bosserhoff, Institut für Biochemie

Ziel der Forschergruppe FOR 2127 ist die systematische Analyse der metastatischen Krankheitsprogression. Im Zentrum steht die Erforschung der evolutionären Prozesse, die zur frühen Koloniebildung und zum Auswachsen einer Metastase, aber auch zur Resistenzbildung gegen selektive Therapien führen. Es wird untersucht, wie die Tumorzellen sowohl intrinsischen (cellular failsafe) wie auch extrinsischen, das heißt durch die Mikroumgebung ausgeübten Kontrollmechanismen bei der Metastasierung entgehen. Hierfür werden von den Projektpartnern zahlreiche Technologien bereitgestellt, die eine umfassende Analyse lege artis erlauben. Es werden genomische, epigenomische und transkriptomische Veränderungen erfasst und in einen Zusammenhang mit dem zellulären Stammbaum der Krebsausbreitung gesetzt.  Ebenso werden die zellulären Interaktionen zwischen Immunzellen und Zellen der metastatischen Nischen untersucht. Für die erste Antragsperiode steht die Ermittlung fundamentaler Prinzipien in zwei transgenen Mausmodellen für das Mammakarzinom und das Melanom im Fokus, um anschließend gezielte Hypothesen und Erkenntnisse an Proben von Patientinnen und Patienten zu überprüfen.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. A. Bosserhoff, Dr. S. Kuphal, Institut für Biochemie

Adhesion-type G protein-coupled receptors form a large class of seven-transmembrane spanning (7TM) receptors. 7TM receptors have proven the linchpin for countless physiological functions and a treasure trove for modern pharmaceutical intervention. Adhesion GPCRs appear in stark contrast to the rest of the 7TM receptor superfamily. Despite their abundance, remarkable size and molecular structure facilitating cell and matrix contacts in a variety of organ systems, adhesion GPCR are by far the most poorly understood 7TM receptor class. Neither the general biological and pharmacological properties of adhesion GPCR are known, nor have they been utilized yet in biomedicine. The FOR 2149 will revolve around the central point of adhesion GPCR biology: How do adhesion GPCR signal? This quintessential question will be targeted from different angles by a research team of unique composition and with a wide scope of expertise encompassing physiology, biochemistry, structural biology, pharmacol­ogy, and nanoscopic imaging techniques. Importantly, the strengths of invertebrate and vertebrate models are used to synergize efforts in linking molecular steps in adhesion GPCR signaling to physiological processes governed by these unusual receptors. Specific care is dedicated to interlock the projects not only methodologically, but especially at the conceptual level to facilitate the extraction of general principles of adhesion GPCR signaling. We aim to understand an entire molecule class with pivotal roles in health and disease, whose molecular logic of signaling is highly sought-after.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. F.B. Engel, Nephropathologische Abteilung

Die DFG finanziert seit Juli 2016 eine neue Forschergruppe zum Darmkrebs mit 3,5 Millionen Euro für zunächst drei Jahre. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universitäten Erlangen, Frankfurt und Regensburg untersuchen im Rahmen der Forschergruppe „Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis“ (FOR 2438) gemeinsam grundlegende Mechanismen zur Entstehung des Darmkrebses.

Die Forscher der FOR 2438 untersuchen mit Hilfe komplementärer Ansätze die komplexen molekularen und zellulären Zusammenhänge im Mikromilieu des Darmkrebses, um daraus neue Therapiekonzepte abzuleiten.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. Markus Neurath, Medizinische Klinik 1

Das interdisziplinäre Schwerpunktprogramm „Osteoimmunologie – IMMUNOBONE – A Program to Unravel the Mutual Interactions between the Immune System and Bone“ (Forschungsbericht SPP 1468) erforscht das molekulare, zelluläre und klinische Zusammen- und Wechselspiel zwischen dem körpereigenen Immun- und Knochensystem. Das Verbundprojekt startete 2010 mit 26 Teilprojekten und einem Fördervolumen von insgesamt 7,3 Millionen Euro in die erste Förderperiode. Nach erfolgreicher Begutachtung Anfang 2013 ist das Schwerpunktprogramm für eine weitere, dreijährige Förderperiode von der DFG bewilligt worden. Der interdisziplinäre Verbund setzt sich seitdem aus 20 Arbeitsgruppen von 15 verschiedenen Forschungseinrichtungen aus den Bereichen osteologischer Orthopädie, Rheumatologie und Immunologie zusammen.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. G. Schett, Medizinische Klinik 3

In der Mitte des 20. Jahrhunderts haben sowohl die Nachrichtentheorie als auch die Molekulargenetik einen dramatischen Durchbruch erlebt, nämlich durch die Begründung der Informationstheorie durch Shannon im Jahr 1948, die zur heutigen Informations- und Kommunikationsgesellschaft geführt hat und durch die Entdeckung der DNA-Doppelhelix-Struktur durch Watson und Crick im Jahr 1953, die am Beginn der heutigen molekularen Genetik und ihren Anwendungen in der Medizin steht. Die Information auf der DNA wird abgelesen und übertragen, vervielfältigt, verändert (Mutationen) und dient zur Steuerung vieler Prozesse in und zwischen Zellen. Alle diese Vorgänge können mithilfe informationstheoretischer Modelle und Verfahren beschrieben und analysiert werden.
Obwohl in der Bioinformatik in den letzten Jahren zahlreiche richtungsweisende Forschungsergebnisse erzielt wurden, sind wir überzeugt, dass Informations- und Kommunikationstheoretiker gemeinsam mit Biologen und Medizinern zusätzliche Beiträge zum besseren Verständnis zellkommunikativer Vorgänge leisten können. Da die Informationsübertragung und die Codierungstheorie in der Informationstheorie abstrakt, d. h. unabhängig von der konkreten Realisierung, behandelt werden, ist zu erwarten, dass die Konzepte, Modelle und Ergebnisse sich auf molekulare Kommunikationsvorgänge anwenden lassen.
Deshalb sollen in diesem Schwerpunktprogramm ausschließlich interdisziplinäre Verbundprojekte zwischen Informations- und Kommunikationstheoretikern einerseits und Biologen und Medizinern andererseits gefördert werden. Die moderne Biologie, von vielen als Leitwissenschaft des 21. Jahrhunderts bezeichnet, befindet sich in einem Umbruch. Die Flut neuer Daten erfordert eine Integration der traditionellen Biologie mit anderen Wissenschaften. Neue theoretische Konzepte, moderne Methoden der Datenanalyse und mathematische Modelle werden eine strategische Rolle in der Molekularbiologie spielen, und dies ist nur durch eine intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit zu erreichen. Das Schwerpunktprogramm 1395 soll dazu dienen, diese interdisziplinäre Zusammenarbeit anzuregen und zu fördern.

Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. H. Sticht, Institut für Biochemie